口蹄疫病毒突破宿主細胞天然免疫應答的機制

口蹄疫病毒突破宿主細胞天然免疫應答的機制

天然免疫又稱為非特異性免疫、固有免疫是機體與生俱來的抵抗體外病原體侵襲、清除體內抗原性異物的第一道屏障。細胞天然免疫是機體天然免疫的關鍵組成部分,隨著人們對巨噬細胞、NK細胞及樹突狀細胞(Des)等天然免疫細胞的深入研究,加上天然免疫具有即時性且缺乏記憶性的特點,天然免疫得到越來越廣泛的重視和深入的研究。病毒成功侵入機體必須抑制甚至破獲宿主的天然免疫應答以爭取獲得足夠的時間去復制并傳播到其他易感細胞、宿主或者逃避宿主的免疫監視進入潛伏感染狀態。在此過程中,病毒往往采取以下措施來抵御機體的細胞免疫:減少CD8+細胞毒性T淋巴細胞的數量、阻止病毒的抗原多肽遞呈十1型主要組織相容性復合物(MBC一1)等。在某些急性感染過程病毒通過編碼同源性細胞因子或受體來抑制了補體介導的殺傷感染細胞或目標效應分子。

FMDV作為一種急性、烈性、高度接觸性的人畜共患傳染病受到廣泛關注。疫苗免疫能夠激發機體產生特異性免疫應答,在預防和控制口蹄疫過程中扮演著十分重要的角色而且有數百年的研究歷史。口蹄疫特異性免疫具有針對性和記憶性,被認為是機體抗FMDV的主要免疫效應機制受到普遍關注。口蹄疫滅活疫苗免疫后4~7天可以檢測到抗FMDV IgM,第14天能檢測到抗口蹄疫病的IgG且持續數月之久,這對于傳染性極強的FMDV而言足以引起大規模的暴發和流行。相對于特異性的免疫應答,天然免疫對抵抗FMDV感染研究相對較少,而非特異性免疫應答在抵御FMDV感染過程中發揮著重要的作用。相對于傳染性極強的FMDV而言,初次感染FMDV的動物機體根本來不及產生特異性的體液免疫和細胞免疫,只能依賴天然免疫應答的即時性和非特異性來抗衡FMDV的入侵。FMDV突破細胞天然免疫屏障成功感染機體的機制至今不十分清楚。深層次的認識FMDV突破細胞天然免疫應答的機制,有助丁人們開發快速的生物治療藥物應對口蹄疫的暴發和流行。本文將從以下4個方面對FMDV突破宿主宿主細胞天然免疫屏障的機制作以綜述。

1 FMDV抑制宿主細胞轉錄和翻譯系統

FMDV要在被感染動物體“嗜好”部位快速的復制以達到生存和致病的目的必須抵抗宿主細胞天然免疫系統。與小核糖核酸病毒科的其他病毒一樣,FMDV侵入機體細胞后關閉了宿主細胞的轉錄系統和“帽子”依賴的翻譯系統,使得病毒在組織細胞中能夠快速有效的復制和傳播。FMDV編碼的4個結構蛋白,10個非結構蛋白以及這些蛋白在水解過程中產生的前體蛋白都對抵抗宿主細胞天然免疫應答起著一定作用。

1.1 FMI)V Lpro抑制宿主細胞的轉錄和翻譯

Lpro具有木瓜蛋白酶活性嘲,能夠把自己編碼的蛋白從FMDV整個ORF編碼區剪切下來(圖1-1);同時能夠切割宿主翻譯起始因子elF4G而關閉宿主細胞“帽子”依賴的mRNA翻譯機制。就宿主cap-mRNA翻譯系統而言,起始因子eIF4G作為一個橋梁,將mRNA和核糖體小亞基連接起來,對mRNA的翻譯起到橋梁作用。FMDV感染后,由于Lm的存在導致cap—mRNA和核糖體小亞基連接的橋梁elF4G被切割,從而宿主細胞翻譯系統被關閉(圖1-2);由于FMDV自身存在IRES結構,是一種非“帽子”依賴的mRNA翻譯機制自身翻譯不受elF4G的影響。研究表明在FMDV感染的細胞中PABP、PTB以及轉錄起始因子的亞單位NF—kB、elF3a、elF3b都被L一蛋白不同成都的水解(圖卜3),elF3a和elF3b是組成轉錄起始因子復合物的必須成分,這一現象的發現進一步佐證了Lpro的蛋白水解作用能夠抑制宿主細胞的轉錄系統。

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